CNSH. Lê Thị Quỳnh – IVFMD SIH – Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

TỔNG QUAN
Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là một trong những bệnh phụ khoa lành tính phổ biến nhất, ảnh hưởng đến khoảng 190 triệu người trên toàn cầu. Bệnh nhân (BN) LNMTC thường gặp các triệu chứng như đau bụng kinh, đau vùng chậu kéo dài và khó có con, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống. Với tỷ lệ mắc bệnh cao và những tác động tiêu cực mà nó gây ra, LNMTC trở thành một gánh nặng lớn cho cả người bệnh và xã hội. Tuy nhiên, nhiều khía cạnh của căn bệnh này vẫn cần được nghiên cứu.

LNMTC xảy ra khi các mô giống như lớp lót bên trong tử cung phát triển ở những vị trí khác trong cơ thể, chẳng hạn như vùng chậu, thành bụng, hoặc thậm chí là phổi. LNMTC được chia thành ba loại: LNMTC phúc mạc (peritoneal endometriosis - PER), u nang LNMTC hoặc buồng trứng (ovarian endometriotic cysts or endometrioma - OMA) và LNMTC sâu (deep endometriosis - DE). Khi quan sát dưới kính hiển vi, các mô lạc chỗ thường có các tế bào giống như tế bào ở lớp lót tử cung và các mô sẹo. Các nhà nghiên cứu ngày càng chú ý đến vai trò của mô sẹo (hay còn gọi là xơ hóa) và cho rằng mô sẹo có thể là nguyên nhân gây ra các triệu chứng đau đớn và khó chịu mà nhiều BN gặp phải. Tuy nhiên, hiện vẫn còn nhiều tranh cãi về vai trò chính xác của mô sẹo này.

Nguyên bào sợi cơ là những tế bào có khả năng sản xuất các chất tạo nên mô liên kết, đóng vai trò quan trọng trong quá trình lành hóa vết thương. Tuy nhiên, trong bệnh LNMTC, các tế bào này hoạt động quá mức, sản sinh quá nhiều mô liên kết, dẫn đến tình trạng xơ hóa. Xơ hóa trong LNMTC được đặc trưng bởi sự tích tụ quá mức các protein cấu trúc, chủ yếu là collagen, tạo thành các mô sẹo. Quá trình này bắt đầu từ việc các tế bào bình thường chuyển đổi thành nguyên bào sợi cơ, sau đó sản xuất ra một lượng lớn collagen. Các yếu tố tăng trưởng, đặc biệt là TGF-β, đóng vai trò kích hoạt quá trình này. Ngoài TGF-β, các yếu tố khác như tiểu cầu, đại thực bào và dây thần kinh cũng tham gia vào quá trình này bằng cách giải phóng các chất trung gian hóa viêm.

Hiện nay vẫn chưa có một tổng quan hệ thống, bao quát toàn diện về quá trình xơ hóa trong LNMTC, kết hợp dữ liệu từ các nghiên cứu in vitro, động vật và lâm sàng. Nghiên cứu này nhằm xác định xơ hóa như một mục tiêu điều trị tiềm năng cho bệnh LNMTC. Bằng cách làm rõ cơ chế của xơ hóa, có thể phát triển các phương pháp điều trị mới, hiệu quả hơn, đặc biệt là các liệu pháp không xâm lấn và không phụ thuộc vào hormone.

PHƯƠNG PHÁP
Nghiên cứu bao gồm 3341 bài báo gốc bằng tiếng Anh, tập trung vào việc phân tích tình trạng xơ hóa trong bệnh LNMTC. Các nghiên cứu trên động vật và nghiên cứu in vitro được xem xét nếu cung cấp bằng chứng về sự hình thành, tồn tại hoặc các phương pháp điều trị liên quan đến xơ hóa.

Xơ hóa được xác định thông qua phân tích mô bệnh học bằng các phương pháp nhuộm đặc hiệu hoặc đánh giá biểu hiện của các dấu ấn sinh học liên quan đến xơ hóa, điển hình là α-SMA và các loại collagen. Các nghiên cứu tổng quan, báo cáo ca bệnh, nghiên cứu chỉ tập trung vào mô NMTC bình thường hoặc các dòng tế bào bất tử bị loại trừ.

Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện độc lập bởi hai tác giả, sau đó được đối chiếu và thống nhất. Trong trường hợp có bất đồng, một tác giả thứ ba sẽ tham gia để đưa ra quyết định cuối cùng. Tất cả các lý do loại trừ đều được ghi nhận để đảm bảo tính minh bạch của quá trình đánh giá.

Đánh giá chất lượng nghiên cứu được thực hiện một cách hệ thống bằng các công cụ đánh giá rủi ro sai lệch đã được công nhận rộng rãi, bao gồm MINORS cho các nghiên cứu quan sát, phiên bản sửa đổi của ROBINS cho các nghiên cứu thực nghiệm trên người và SYRCLE cho các nghiên cứu trên động vật.

KẾT QUẢ
Từ 3441 bài báo ban đầu, nhóm tác giả đã thu thập được 142 nghiên cứu phù hợp để phân tích sau khi thực hiện quá trình sàng lọc nghiêm ngặt dựa trên các tiêu chí về loại hình nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu và chất lượng dữ liệu.

Nghiên cứu quan sát trên người:
Tổng quan về 44 nghiên cứu quan sát trên người được đưa vào nghiên cứu. Các nghiên cứu này báo cáo những phát hiện về hình thái mô học, thành phần tế bào, con đường xơ hóa và các thông số lâm sàng.

Mô xơ hóa trong LNMTC chủ yếu bao gồm các nguyên bào sợi cơ, hình thành từ quá trình biệt hóa tế bào biểu mô và tế bào giống cơ trơn. Nguyên bào sợi cơ đóng vai trò quan trọng trong quá trình xơ hóa và có thể có nguồn gốc từ các tế bào khác nhau. Các nghiên cứu đã xác định được nhiều phân nhóm myofibroblast trong các tổn thương LNMTC, mỗi nhóm có biểu hiện gen đặc trưng. Sự hiện diện của các phân tử liên quan đến thần kinh như NCAM và các neuropeptide gợi ý mối liên hệ giữa xơ hóa và cơn đau.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các con đường truyền tín hiệu Smad và FAK đóng vai trò quan trọng trong quá trình xơ hóa ở bệnh LNMTC. Các dấu ấn sinh học như osteopontin, HMGB1 và axit hyaluronic có tiềm năng được sử dụng để đánh giá mức độ xơ hóa. Độ cứng của mô xơ hóa có thể được đo bằng siêu âm đàn hồi để hỗ trợ chẩn đoán.

Nghiên cứu thực nghiệm với vật liệu có nguồn gốc từ người:
Các nghiên cứu thực nghiệm với vật liệu có nguồn gốc từ người đã được thực hiện trong 28 nghiên cứu.

Hầu hết các nghiên cứu thực nghiệm với vật liệu có nguồn gốc từ người đều tập trung vào việc xác định các cơ chế tế bào và các con đường truyền tín hiệu ảnh hưởng đến xơ hóa. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiều yếu tố góp phần vào quá trình xơ hóa trong LNMTC, bao gồm độ cứng của môi trường tế bào, hoạt động của tiểu cầu, thần kinh, và các con đường tín hiệu như Rho/ROCK, Wnt/β-catenin và Smad. Ngoài ra, các cytokine như IL-1, IL-3, IL-6 và IL-10 cũng có vai trò quan trọng trong quá trình này.

Yếu tố phiên mã NR4A1 đóng vai trò quan trọng trong quá trình xơ hóa ở bệnh LNMTC bằng cách điều chỉnh biểu hiện của các gen liên quan đến apoptosis. Các chất ức chế NR4A1 như quercetin và kaempferol có tiềm năng làm giảm quá trình xơ hóa.

Nghiên cứu trên động vật:
75 nghiên cứu trên động vật được tổng hợp để đánh giá các liệu pháp tiềm năng điều trị xơ hóa trong LNMTC. Các nghiên cứu này chủ yếu sử dụng mô hình LNMTC trên loài gặm nhấm, được tạo ra bằng cách cấy ghép mô tử cung.

Các nghiên cứu trên động vật đã xác định nhiều yếu tố góp phần vào quá trình xơ hóa trong LNMTC. Nhiễm trùng, đặc biệt là do vi khuẩn F. nucleatum, có thể thúc đẩy quá trình này. Các tế bào miễn dịch, như đại thực bào và tế bào mast, đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt và duy trì quá trình xơ hóa. Dây thần kinh cũng ảnh hưởng đến quá trình này thông qua việc giải phóng neuropeptide. Các cơ chế tế bào và phân tử như apoptosis, các con đường tín hiệu Wnt/β-catenin, Smad và MAPK/ERK cũng liên quan đến quá trình xơ hóa. Yếu tố phiên mã và microRNA cũng đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa quá trình này. Các nghiên cứu này đã xác định nhiều mục tiêu điều trị tiềm năng, bao gồm ức chế các tế bào miễn dịch, can thiệp vào các con đường tín hiệu và điều chỉnh biểu hiện gen.

THẢO LUẬN
Xơ hóa trong LNMTC liên quan chặt chẽ đến các quá trình EMT, FMT và SMM, dẫn đến hình thành mô sẹo và đau. Tiểu cầu, TGF-β và các con đường tín hiệu như Smad và Rho/ROCK đóng vai trò quan trọng trong quá trình này. Dây thần kinh và neuropeptide cũng có liên quan đến xơ hóa và gây đau. Mặc dù các nghiên cứu trên động vật cho thấy tiềm năng điều trị, nhưng vẫn chưa có liệu pháp đặc hiệu cho xơ hóa LNMTC ở người.

Đây là nghiên cứu đầu tiên tổng hợp toàn diện về xơ hóa trong LNMTC, kết hợp cả nghiên cứu cơ bản và lâm sàng. Điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm việc sử dụng các công cụ đánh giá rủi ro sai lệch phù hợp và cách tiếp cận đa chiều. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng có một số hạn chế. Phần lớn dữ liệu dựa trên nghiên cứu động vật, có thể không hoàn toàn phản ánh tình trạng ở người. Việc loại trừ các nghiên cứu không phải tiếng Anh cũng hạn chế phạm vi của bài. Ngoài ra, bài viết chủ yếu tập trung vào việc ngăn ngừa xơ hóa chứ chưa nghiên cứu sâu về việc phục hồi mô đã bị xơ hóa.

Cần có thêm nghiên cứu để phát triển các liệu pháp điều trị xơ hóa trong LNMTC. Các mô hình động vật hiện tại chưa hoàn toàn phản ánh tình trạng bệnh ở người. Do đó, cần phát triển các mô hình NMTC in vitro tiên tiến hơn để đánh giá hiệu quả của các liệu pháp mới. Các mô hình này cần mô phỏng chính xác môi trường xơ hóa và tương tác tế bào trong cơ thể người.

KẾT LUẬN
Bài đánh giá này cung cấp tổng quan toàn diện về bằng chứng hiện tại về xơ hóa liên quan đến LNMTC. Điều này có thể giúp tập trung nghiên cứu trong tương lai về xơ hóa trong LNMTC.

Tài liệu tham khảo: Guus Vissers (2024), The role of fibrosis in endometriosis: a systematic review, Human Reproduction Update.

Từ khóa: lạc nội mạc tử cung, lạc nội mạc tử cung sâu, xơ hóa, nguyên bào sợi cơ, yếu tố tăng trưởng chuyển hóa beta (TGF-β).